Нові лікарські препарати в терапії раку передміхурової залози, резистентного до кастрації | Урологія сьогодні

     Олександр Костянтинович Носов К. м. Н., Зав. хірургічним онкоурологічних відділенням НДІ онкології ім. Н. Н. Петрова, ст. науч. співр. nakuro @ yandex. ru потяг хворих метастатичним раком передміхурової залози (РПЖ) основне місце займає гормонотерапія, за допомогою якої вдається досягти лікувального ефекту у 80% пацієнтів. Однак у всіх цих хворих рано чи пізно настає прогресування, але вже у формі гормонорезистентними РПЖ (ГРРПЖ). В даний час ефективність схем хіміотерапії ГРРПЖ залишається низькою. До недавнього часу жоден з методів лікування не збільшує тривалість життя хворих ГРРПЖ. Повторне призначення антиандрогенів, естрогенів, хіміотерапія на основі мітоксантрону, місцева або системна променева терапія давали лише симптоматичний ефект і застосовувалися як паліативної допомоги. Ситуація змінилася в 2005 р, коли були опубліковані результати двох рандомізованих досліджень, SWOG 9916 і TAX 327, в яких вперше було продемонстровано поліпшення показників загальної виживаності у хворих, що піддаються хіміотерапії з приводу ГРРПЖ. Уже в травні 2005 р терапія доцетакселом була схвалена FDA для застосування при метастатичному ГРРПЖ. Змінилися і наші уявлення про механізми формування гормонорезистентними. Це, в свою чергу, сприяло появі нових груп препаратів, спрямованих на боротьбу з пухлиною, стійкої до гормонального лікування. Інгібітори синтезу андрогенів і антагоністи андрогенних рецепторів Одним з варіантів лікування хворих ГРРПЖ може служити 2-я лінія гормонотерапії (ГТ), так як в деяких випадках ГТ надає позитивний ефект при прогресуванні захворювання після кастрації. У кількох дослідженнях було показано наявність ампліфікації і підвищеної експресії андрогенних рецепторів (АР) у тканині простати у хворих РПЖ, резистентних до кастрації. Результати експериментів in vitro і in vivo свідчать про те, що підвищений рівень експресії АР призводить до трансформації клітин РПЖ з гормоночувствітельних в гормонорефрактерного. Високі рівні АР асоціюються зі зміною ефекту бікалутаміду з антагоніста АР на агонист АР, а інгібування АР в моделях ГРРПЖ індукує регресію пухлини. У зв'язку з цим великий інтерес представляє розробка інгібіторів вироблення екстрагонадной андрогенів і антагоністів АР. До препаратів цієї групи відносяться абіратерон ацетат і MDV3100. Результати досліджень підтверджують припущення про те, що РПЖ, резистентний до кастрації, залишається чутливим до впливу на АР і синтез андрогенів. Абіратерон ацетат блокує утворення тестостерону шляхом пригнічення CYP17A1 - ферменту, також відомого як 17? Гідроксилази / 17,20-ЛіАЗ. Цей фермент бере участь в утворенні DHEA і андростендіону, які, в свою чергу, можуть перетворюватися на тестостерон. У дослідження III фази з оцінки ефективності абіратерон у пацієнтів, резистентних кдоцетакселу, було включено 1195 хворих метастатичним ГРРПЖ. Пацієнти були рандомізовані на 2 групи. У 1-й групі хворі отримували абіратерон в дозі 1000 мг / добу в комбінації з преднизоном 5 мг 2 рази / добу. Пацієнти 2-ї групи отримували комбінацію плацебо + преднизон. Згідно з попередніми результатами, в групі терапії абіратерон вдалося домогтися зниження ризику смерті на 35% (HR 0,65; 95% CI 0,54-0,77; р <0,0001), а медіана виживаності виросла на 36%. медіана виживання в групі терапії абіратерон склала 14,8 міс, а в групі плацебо - 10,9 міс. медіана загальної виживаності - 15,8 міс у групі пацієнтів, які отримували абіратерон ацетат з преднизоном, проти 11,2 міс - у групі, що отримувала плацебо з преднизоном (р <0,001). різниця склала 4,6мес. також було виявлено збільшення показника часу до прогресування в групі терапії абіратерон (10,2 міс) порівняно з групою плацебо (6,6 міс). частота об'єктивних відповідей, оцінюваних за критеріями recist, склала 14% в групі абіратерон і 2,8% у групі плацебо. небажані явища iii / iv ступеня були відзначені в 55% випадків у пацієнтів, які отримували абіратерон, і в 58% випадків у пацієнтів, що приймали плацебо. абіратерон ацетат в квітні 2011 р бьл схвалений fda для застосування у хворих метастатичним гррпж, отримували раніше доцетаксел, восени 2011 р - в країнах євросоюзу, в апреле2012 р - в російській федерації. згідно з даними, опублікованими в клінічних рекомендаціях європейської асоціації урологів, проміжні результати досліджень дозволяють віднести абіратерон до групи препаратів, з якими пов'язують майбутні успіхи терапії хворих гррпж (eau guidelines, 2011). mdv3100 є новим антагоністом ар. він має в 5 разів більшу спорідненість до ар, ніж бікалутамід. він порушує процес транслокації ар в ядро ??і перешкоджає зв'язуванню ар з днк і з білками-коактіваторамі. дослідження препарату в даний час активно триває. відповідно до початкових результатів, на 12-му тижні лікування відмічено зниження рівня простатичного специфічного антигену (пса) на> 50% у 49% пацієнтів у порівнянні з рівнем ПСА до початку терапії. У 38% хворих з вимірюваними вогнищами захворювання був відзначений частковий регрес. Естроген Останнім часом в літературі публікуються дані про участь естрогенів і рецепторів естрогенів в процесі пухлинної прогресії і розвитку РПЖ. За кордоном найбільшого поширення набув препарат діетіл- стільбестрол (DES) - синтетичний нестероїдний естроген, який є ефективним препаратом при лікуванні гормоночутливості РПЖ. Однак застосування його обмежене у зв'язку з високим ризиком розвитку тромбоемболій. Згідно з останніми дослідженнями позитивний ефект від застосування DES у вигляді зниження рівня ПСА досягається в 24-80% випадків, а загальна 2-річна виживаність становить 65%. Естрогеном, застосовуваним в Росії, є синестрол. Інгібітори неоангіогенезу Необхідною чинником зростання і метастазування клітини служить забезпечення її киснем і поживними речовинами, що можливо завдяки неоангіогенез. Одним з медіаторів неоангіогенезу є судинний ендотеліальний фактор росту (VEGF). Відзначено, що у пацієнтів з метастатичним ГРРПЖ підвищений рівень VEGF в плазмі крові пов'язаний з поганим прогнозом і прогресією захворювання. До теперішнього часу відомо кілька лікарських препаратів - інгібіторів VEGF. Всі вони знаходяться на стадії клінічних випробувань. Одним з таких препаратів є бевацизумаб - людське моноклональних антитіл, яке блокує VEGF-А, що призводить до порушення передачі сигналу рецептором ендотеліального фактора росту і порушення ангіогенезу. Основними ускладненнями терапії є гіпертензія, тромбоемболія, кровотеча, протеїнурія. У клінічному дослідженні II фази, проведеному Групою з вивчення раку та лейкемії (CALGB), вивчається ефективність комбінації бевацизумаб + доцетаксел + естрамустин у хворих метастатичним ГРРПЖ. Згідно з попередніми результатами зниження рівня ПСА відзначено у 81% пацієнтів, середній час до прогресування склало 9 міс, а медіана виживаності - 21 міс. Іншим препаратом, що впливає на VEGF, є афліберцепт (VEGF-Trap). Він являє собою білок, що складається з частин рецепторів VEGFR-1 і VEGFR-2, з'єднаних з Fc-фрагментом людського Ig Gl. Афліберцепт взаємодіє з VEGF, діючи в якості пастки, і попереджає його зв'язування з рецепторами на поверхні клітин. Вакцини в терапії ГРРПЖ Іншим сучасним напрямком у терапії злоякісних пухлин є імунотерапія, спрямована на реалізацію протипухлинного відповіді шляхом імунізації організму пацієнта опухолеспеціфічнимі антигенами. Вакцина Sipuleucel-T, створена на основі дендритних клітин, покликана стимулювати Т-клітинний імунітет проти кислої простатичній фосфатази. У дослідженні III фази (IMPACT), що включало 500 хворих, медіана тривалості життя хворих у групі вакцинотерапии була на 4,1 міс більше порівняно з контрольною групою і склала 25,8 і 21,7 міс відповідно. Трирічна виживаність виявилася вище в групі вакцинотерапии і склала 34% в порівнянні з 11% в контрольній групі. Отримані дані підтверджують гіпотезу про можливу стимуляції імунної системи з метою отримання протипухлинного відповіді. Іншим підходом у імунотерапії онкологічних захворювань є блокування CTLA-4 (цитотоксичний асоційований з Т-лімфоцитами антиген-4), що може сприяти активації і проліферації опухолеспеціфічних Т-клітин, стимулюючи при цьому також і аутоімунні реакції в якості побічного ефекту. Іпілімумаб - людське моноклональних антитіл, що блокує активність CTLA-4. Опубліковані результати дослідження 1 фази з оцінки ефективності застосування іпілімумаба в комбінації з лучевойтерапіей у хворих метастатичним ГРРПЖ. У 21% хворих було відзначено зниження рівня ПСА> 50% порівняно з вихідним рівнем. У 1 пацієнта з вимірюваним осередком захворювання був зафіксований повну відповідь. На даний момент дане дослідження триває. Ген Вс1-2 - нова мішень терапії ГРРПЖ Стійкість до апоптозу є одним з механізмів прогресії РПЖ і резистентності до терапії. Ген Вс1-2 сприяє пухлинної прогресії, пригнічуючи апоптоз і тим самим підвищуючи виживання пухлинних клітин. Експресія Вс1-2 виявлена ??в зразках тканини андроген-чутливого і андроген-резистентного РПЖ. В ході досліджень було показано, що підвищена експресія Вс1-2 асоціюється з розвитком андрогенної незалежності і стійкості до терапії. G3139 (облімерсен) - препарат, що блокує вироблення білка Вс1-2. В даний час проводиться рандомізоване клінічне дослідження II фази з вивчення ефективності застосування доцетакселу в порівнянні з комбінацією доцетаксел + облімерсен у хворих ГРРПЖ. Згідно з попередніми результатами комбінація препаратів показала невелику ефективність на тлі високої токсичності. Одним з можливих пояснень отриманих результатів може бути той факт, що сімейство Вс1-2 включає кілька видів споріднених білків. Вплив на одного з членів даного сімейства може бути недостатнім. З цієї точки зору більш перспективним видається АТ-101 - інгібітор антиапоптозних білків сімейства Вс1-2, одержуваний при переробці насіння бавовни. В даний час проводиться клінічне дослідження II фази з оцінки ефективності застосування комбінації АТ-101 + доцетаксел + преднизон в порівнянні з комбінацією доцетаксел + преднизон у хворих ГРРПЖ. Блокатори білків теплового шоку Потенційною мішенню для терапії хворих РПЖ можуть бути білки теплового шоку - шапербни - клас білків, головною функцією яких є відновлення правильної третинної структури пошкоджених білків, а також утворення і дисоціація білкових комплексів. Багато шаперони є білками теплового шоку, т. Е. Білками, експресія яких починається у відповідь на зростання температури або інші клітинні стреси. Одним з шаперонов, що представляють інтерес, є кластерін. Його функції пов'язані з розщепленням клітинного «сміття» і регуляцією апоптозу. У доклінічних моделях РПЖ відзначена зв'язок кластеріна з розвитком андроген-незалежної форми раку простати. Препаратом, здатним знижувати експресію кластерінов, є OGX-Oll (custirsen). В даний час проводиться клінічне дослідження з порівняння ефективності застосування доцетакселу і комбінації доцетаксел + OGX-Ol 1 у хворих метастатичним ГРРПЖ. Згідно з попередніми результатами медіана загальної виживаності склала 16,9 міс у групі монотерапії доцетакселом і 27,5 міс у групі доцетаксел + OGX-Ol1. Терапія кісткових метастазів Важливим напрямком терапії РПЖ є протидія метастазування і купірування симптоматики, обумовленої метастатичним ураженням скелета. Бісфосфонати, ингибирующие кісткову резорбцію шляхом пригнічення активності остеокластів, є загальноприйнятим стандартом у лікуванні кісткових метастазів РПЖ. Проте в даний час розробляються нові групи препаратів, метою яких є пухлинні вогнища кісткової деструкції. Досліджуються і показують багатообіцяючі результати в терапії кісткових метастазів РПЖ такі препарати: деносумаб, атразентан, ZD4054, дазатініб і саракатініб. В останні роки створено велику кількість нових класів лікарських препаратів, що діють селективно на ту чи іншу ланку патогенезу пухлини. Аналіз вищевикладеного матеріалу дозволяє сподіватися, що подальше вивчення шляхів і механізмів трансдукції, пошук нових молекулярногенетіческіх маркерів, що характеризують механізм розвитку пухлини, відкриють нові можливості для застосування таргетной терапії в лікуванні ГРРПЖ. Стаття написана в співавторстві з С. Б. Петровим і Н. А. Воробйовим