Сучасні аспекти діагностики, лікування та профілактики вірусних гепатитів | журнал Гострі та невідкладні стани в практиці лікаря - видання для лікаря-практика

І. М. Скрипник, Вищий державний навчальний заклад «Українська медична стоматологічна академія», м Полтава Сучасні аспекти діагностики, лікування та профілактики вірусних гепатитів Високий рівень інфікованості вірусами гепатиту у всіх країнах світу вказує на глобальність проблеми не тільки в медичному, а й соціальному плані. Від захворювань, пов'язаних з вірусними гепатитами, щорічно у світі помирає більше2 млн осіб. Хронічний вірусний гепатит ВХроніческій вірусний гепатит В (HBV) - захворювання, викликане HBV, яке розвивається через 6 місяців після перенесеної гострої інфекції. Епідеміологія За даними ВООЗ (2001), вірусом НВV щорічно первинно інфікуються більше 50 млн осіб. Від 5 до 10% випадків гострого НВV трансформуються в хронічний. НВV-інфекція має субклиническую і інапарантная форми захворювання (40-80%), тому залишається нерозпізнаної. У світі хронічної НВV-інфекцією страждають 350-450 млн чоловік. Критерій оцінки поширеності хронічного HBV - частота виявлення поверхневого антигену вірусу (HBs Ag) серед донорів крові. Показники носійства до 2% - відносно сприятливі, 2-7% - середньої інтенсивності, 15-20% - з високим рівнем циркуляції вірусу в популяції. Шляхи передачі НВV. У інфікованих осіб НВV знаходять в крові, слині, потовій і слізної рідині, грудному молоці та спермі. Основні шляхи передачі НВV: перинатальний, горизонтальний, статевої, трансфузии інфікованої крові та її препаратів, використання нестерильних шприців і голок. Етіологія Вірус HBV (ДНК-гепаднавірус) - двуспіральная ДНК (d = 42-45 нм) сферичної форми, вкрита оболонкою. До складу генома входять чотири гени, що кодують білки вірусу: • поверхневий ген, що кодує три форми НВs Ag; • ген precore / core, що кодує НВс Ag і НВе Ag; • ген Х, що кодує Х (трансактіваторний) білок, що сприяє утворенню ДНК вірусу; • ген полімерази, що кодує ДНК-полімеразу вірусу. Ідентифіковано сім генотипів НВV: A, B, C, D, E, F, G, частота народження яких різна в різних регіонах світу. Патогенез Ключовий етап реплікації НВV - зворотна транскрипція, яка визначає здатність ДНК НВV інтегруватися в геном клітин господаря, що супроводжується їх пошкодженням і може активувати онкогени з розвитком гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК). Маркери активної реплікації: в сироватці крові - ДНК HBV, HBe Ag, частки Дейна, ДНК-полімераза, анти-HBc Ag Ig M; в тканини печінки - ДНК HBV і HBc Ag. Безпосереднє цитотоксичну дію HBV на клітини печінки відсутня, її поразка пояснюється порушеннями в імунній системі. Процес взаємодії вірусу з клітиною проходить за двома типами: інфекційного (реплікативного) і интегративному. Хронічна HBV-інфекція розвивається у випадках, коли імунній системі не вдається домогтися елімінації вірусу протягом 6 місяців після гострої інфекції (рис. 1). Варіанти хронічної HBV-інфекції: Хронічне носійство HBVHBV • з високим рівнем реплікації вірусу (дикий штам, precore-мутантний штам); • з високим рівнем реплікації вірусу (дикий штам, precore-штам); HBV-цироз печінки ГЦКМКБ-10В18. Хронічний вірусний гепатит В18.0. Хронічний вірусний гепатит В з дельта-агентом В18.1. Хронічний вірусний гепатит В без дельта-агента Вірогідність розвитку хронічної інфекції залежить від віку хворих: інфіковані 90-95% новонароджених, 50% дітей, 5-10% дорослих. Перші ознаки ураження печінки можуть з'явитися через 15-25 років після інфікування HBV. Клінічна картина Виділяють два варіанти HBV-інфекції: з високою і низькою реплікативної активністю вірусу. Основний критерій поділу варіантів хронічного HBV - визначення HBe Ag (у випадках дикого штаму). HBe Ag-позитивний хронічний HBV: • суттєва активність запально-некротичного процесу в печінці; • висока концентрація ДНК HBV (> 105 копій / мл); • наявність у крові HBе Ag; • висока активність трансаміназ; • в динаміці лікування - сероконверсия - поява анти-HBе Ag і зникнення HBе Ag (часто супроводжується цитолітичним кризом), нормалізація активності трансаміназ. HBe Ag-негативний хронічний HBV: • наявність HBs Ag; • відсутність HBе Ag при наявності анти-HBе Ag; • концентрація вірусу> 105 копій / мл або наявність ДНК HBV (за методом молекулярної гібридизації); • аланинаминотрансфераза (АЛТ) в 1, 5 рази вище норми; • наявність гістологічних ознак запального процесу в печінці; • значні коливання рівня віремії і трансаміназ; • чергування періодів активності патологічного процесу та клініко-біохімічної ремісії захворювання; • загострення протікають агресивно, з розвитком цирротических змін у печінці; • клінічний перебіг подібно гострого HBV. Слід пам'ятати, що: 1. Вірусне навантаження практично не впливає на вираженість цитолитического сіндрома.2. HBе Ag-негативний гепатит у більшості випадків протікає доброякісно і являє собою фазу носійства хронічної HBV-інфекціі.3. При достовірному HBе Ag-негативному гепатиті перебіг захворювання агресивне, супроводжується яскравою клінічною симптоматикою і високим ступенем гістологічної активності. Носійство HBs Ag та імунологічних «слідів» перенесеної гострої HBV-інфекції визначається у 15-20% і більше населення країн СНД. Носійство HBs Ag - репликативная форма інфекції з мінімальною концентрацією вірусу і практично незначною реакцією печінки. Прогноз сприятливий, проте в деяких випадках спостерігається реактивація інфекції. Терапія інтерфероном (IFN) при цьому не відображено. Діагностичні критерії носійства HBs Ag: • наявність в сироватці крові HBs Ag> 6 місяців; • відсутність HBе Ag і наявність анти-HBе Ag; • наявність ДНК HBV в сироватці крові в концентрації <105 копій / мл; • нормальний рівень активності алт і аспартат -амінотрансферази (аст); • відсутність гістологічних змін (за даними біопсії печінки). наявність у сироватці крові hbs ag-носіїв днк hbv, визначених методом полімеразної ланцюгової реакції (плр), не підтверджує хронічний hbv, тим більше не є показанням для призначення противірусної терапії без урахування концентрації вірусу і даних біопсії печінки. hbs ag-носії - хворі, у яких в сироватці крові методами гібридизації вірус не виявляється, а при використанні ампліфікаціонних методів днк вірус визначається в концентрації <105 копій / мл. хронічний hbv у більшості пацієнтів на початку захворювання характеризується малосимптомно течією. на перший план виступають прояви астенічного синдрому (слабкість, швидка стомлюваність, особливо в другій половині дня, погіршення загального самопочуття, головний біль). поступово зростає інтенсивність проявів астеноневротичного синдрому (знижується толерантність до звичайних фізичних навантажень, слабкість спостерігається з самого ранку, непродуктивний відпочинок вночі, емоційна неврівноваженість, дратівливість). приєднуються диспепсичні розлади (порушується апетит, виникають погана переносимість жирної і смаженої їжі, алкоголю, відчуття гіркоти і сухості в роті, нудота, відчуття тяжкості в епігастральній ділянці). можливі алергічні прояви, артралгії та міалгії. важливий критерій активності процесу - тривалий субфебрилітет. при об'єктивному обстеженні визначаються: • гепатомегалія (печінка щільна, з рівною поверхнею, при пальпації безболісна); • спленомегалія (у 30-40% хворих); • жовтяниця на пізніх стадіях захворювання (у 15-20%) у вигляді субиктеричности склер і шкіри ; • наявність судинних зірочок, пальмарной еритеми, вогнищеві порушення пігментації (у хворих з високою реплікативної активністю вірусу); • можливі анемія і лейкопенія; • іноді шкірно-геморагічний синдром (петехіальні висипання, легкість виникнення синців в місцях поразок); • транзиторні носові кровотечі і кровотечі з ясен. заходи, що попереджають реактивацию вірусної інфекції: алкогольна абстиненція, виключення гепатотоксичних і імунодепресивних лікарських засобів, попередження різких переохолоджень і захворювань вірусної етіології. діагностіка1. серологічні методи діагностики hbv-інфекції (маркери) представлені в таблиці 1.2. інтенсивність виремии оцінюється по числу копій в сироватці крові (копій гена / мл): дуже низька - <103; низька - 103-106; помірна -106-108; висока -> 108. Дуже низький ступінь віремії визначається тільки за допомогою ПЦР.3. Біохімічний аналіз крові. АЛТ - фермент, що надходить у кров при руйнуванні інфікованих гепатоцитів, що відображає некротичні та запальні зміни в печінці. Нормалізація активності АЛТ - мета противірусної терапіі.4. Біопсія печінки дозволяє з більшою точністю і чутливістю оцінити стан печінки, ніж сироваткові рівні АЛТ.5. Клінічне обследованіе.6. Ультрасонографическое дослідження печінки. Лікування Мета лікування - запобігти прогресування захворювання в цироз печінки (ЦП) і ГЦК. Тактика ведення хворих при HBe Ag-позитивному хронічному HBV: 1. Підвищений рівень АЛТ і вірусне навантаження> 105 копій / мл або 20 тис. МО / мл - призначають противірусну терапію.2. Нормальний рівень АЛТ і вірусне навантаження> 105 копій / мл або 20 тис. МО / мл - показана біопсія печінки для виявлення ознак активності хронічного HBV і фіброзу. Лікування проводять при наявності2-й стадії фіброзу незалежно від рівня АЛТ.3. Нормальний рівень АЛТ і низьке вірусне навантаження <105 копій / мл або 20 тис. мо / мл - моніторинг показників кожні 6-12 місяців з обов'язковим дослідженням -фетопротеїн і ультрасонографія органів черевної порожнини для виключення формування гцк. тактика ведення хворих при hbe ag-негативному хронічному hbv: 1. рівень алт в 2 рази вище норми і вірусне навантаження> 105 копій / мл або 20 тис. МО / мл - протівовіруснаятерапія.2. Нормальний рівень АЛТ і низьке вірусне навантаження <105 копій / мл або 20 тис. мо / мл - показані спостереження за хворими і проведення біопсії. лікування здійснюється за наявності значущих гістологічних ознак ураження печінки (запалення, некроз, фіброз). найбільш надійні критерії реплікативної активності - виявлення в крові високого рівня днк hbv (більше 200 нг / л), в біоптатах печінки - нвс аg. противірусна терапія: 1. ifn: • рекомбінантні: ifn- -2а, ifn- -2b (інтрон), ifn- -2с (бероферон); • натуральні (отримані з культур лейкоцитів): ifn- -n1, ifn- -n2; • пегільованих: peg- ifn- -2а (пегасіс) і peg-ifn- -2b (пегінтрон) .2. аналоги нуклеозидів (ламівудин) .3. індуктори ifn (циклоферон, аміксин, тимозин a). інтерферонотерапія. виділяють три імунологічних класу ifn: ifn-, ifn-, ifn-. ifn- і ifn- виробляються лейкоцитами і фібробластами, відповідно мають один спільний рецептор, а inf- - т-лімфоцитами. натуральний препарат ifn- - велферон (синтезується з лимфобластов), рекомбінантні - ifn-2a (роферон-а), ifn- -2b (інтрон-а), ifn- -2с (бероферон). у хворих (особливо у жінок) з високою активністю трансаміназ на момент початку лікування і гострим hbv в анамнезі результати ifn-терапії прогностично позитивні. визначальний параметр для призначення ifn-терапії - концентрація днк hbv в сироватці крові. якщо концентрація днк hbv становить 200 пг / мл її ефективність знижується до 7%. ifn вводять по 3-5 млн мо підшкірно щодня або по 10 млн мо через день протягом 4-6 місяців. на лікування відповідають 40-50% дорослих пацієнтів. цитолитический криз - значне підвищення (в 5-20 разів від початкового рівня) активності трансаміназ внаслідок безпосереднього гепатотоксического впливу ifn на печінку, а також його опосередкованого дії, пов'язаної з масивним некрозом гепатоцитів. розвивається у 10-45% hbе ag-позитивних хворих у перші тижні лікування ifn. у пацієнтів з вихідними низькими значеннями алт перед призначенням ifn можливе проведення стероїдної імуносупресії, яке провокує підвищення активності алт, що дає достовірно кращі результати щодо кліренсу hbе ag. схеми лікування стандартним рекомбінантним ifn-: • дикий штам: ifn- в дозі 9-10 млн мо 3 рази на тиждень 4 місяців; • мутантний штам: ifn- в дозі 6 млн мо 3 рази на тиждень 6 місяців. для підвищення ефективності лікування в певних випадках спочатку призначають преднізолон (за показаннями). основні механізми дії: 1. імуномодуляція (активація макрофагів, природних кілерних клітин і цитотоксичних лімфоцитів), вплив на продукцію антитіл, що підсилює імунну відповідь господаря на вірусну інфекцію; 2. пряме пригнічення реплікації вірусу шляхом активації ендорібонуклеаза, підвищення активності протеїнкінази і 2,5-олігоаденілатсінтази. випадки формування резистентності до ifn у хворих на хронічний hbv відсутні. терапія ifn дає ефект протягом певного часу і довго не проводиться. пегільованих інтерферони використовують у лікуванні hbe ag-позитивного і hbe ag-негативного хронічного hbv, особливо при низьких початкових значеннях днк hbv і високих показниках активності алт. препарати першої лінії: peg-ifn- -2а (пегасіс) в дозі 180 мкг / тиждень або peg-ifn- -2b (пегінтрон) по1,5 мкг / кг / тиждень протягом 48 тижнів. сероконверсія в системі нве ag при лікуванні peg-ifn досягає 32%, в системі нвs ag - 3%. peg-ifn- -2а (40 до да) по ефективності перевищує стандартний ifn та інші препарати для лікування hbv-інфекції. мета пегілірованія - посилення бажаних фармакологічних властивостей білка без погіршення його активності. ефективність стандартного рекомбінантного ifnогранічівается коротким періодом напіввиведення (4-16 год), час досягнення максимальної концентрації в сироватці крові - 3-8 годин після внутрішньом'язової іліподкожной ін'єкції. через 24 години після введення ifn- не визначається в організмі або виявляється в низьких концентраціях. peg-ifn - новий хімічний препарат, а не пролекарственная форма ifn- -2а. призначення препарату один раз на тиждень забезпечує стійке пригнічення реплікації вірусу. швидке і виражене зниження рівня hbе ag у хворих на хронічний hbv спостерігається протягом перших чотирьох тижнів лікування пегасисом в дозах 90 і 180 мкг і зберігається протягом усього 24-тижневого курсу. у отримували пегасіс по 90 і 180 мкг частота зниження концентрації днк hbv <5 х105 копій / мл вище, ніж у тих, яким проводили терапію стандартним ifn. частота комбінованого відповіді (елімінація hbе ag, пригнічення днк hbv і нормалізація алт) при призначенні пегасіса в 2 рази вище, ніж при використанні ifn (24 і 12% відповідно). оптимальна тривалість лікування пегасисом - не менше року по 180 мкг на тиждень, особливо для hbe ag-негативних пацієнтів. аналог нуклеозидов - ламівудин (адефовір, ентекавір). це противірусний засіб, інгібуючу активність днк-полімерази і зворотної транскрипції. гальмування реплікації вірусу здійснюється під впливом активного метаболіту препарату - 5-трифосфату, який включається в геном вірусу і припиняє освіту днк, конкурентно пригнічуючи активність зворотної транскриптази. ламівудин призначають у дозі 100 мг / добу протягом року, рівень сероконверсії після трьох років терапії становить 65%. тривалість терапії визначається такими умовами: • сероконверсия нве аg - скасувати терапію; • можливий розвиток ymdd-штаму нвv: - продовжувати терапію, контролюючи активність алт; - призупинити лікування на 3 місяці до появи дикого штаму нвv; - додати до ламівудину інший препарат; - призначити іншу терапію; • hbe ag зберігається в сироватці при нормальній активності алт і відсутня днк нвv - продовжувати терапію. показання до призначення: 1. активна форма хронічного hbv у дорослих пацієнтів: hbe ag-позитивний, hbe ag-позитивний або днк hbv, підвищення рівня алт в сироватці крові або гістологічно підтверджена активна форма заболеванія.2. наявність лабораторних показників: hbs ag-позитивний, анти-hbe ag-позитивний, hbe ag-негативний, днк hbv.3. відсутність відповіді на ifn-терапію.4. позапечінковіпрояви нвv (ураження нирок - нефротичний синдром, васкуліт) .5. декомпенсація функції печінки або цп.6. підготовка до трансплантації печені.7. розвиток нвv-інфекції в трансплантаті. моніторинг при терапії ламівудином: • алт один раз в 1-3 місяці; • hbe ag один раз в 3-6 місяців; • днк нвv один раз в 3-6 місяців при мутантному штамі вірусу. оцінка ефективності лікування ламівудином: 1. hbe ag-позитивні: зменшення концентрації днк hbv до кінця першого року лікування в 94% випадків, зникнення - 44%, сероконверсия - 17%, нормалізація алт - 41%; в перші 6 місяців після лікування ламівудином рецидив захворювання спостерігається в 70% случаев.2. hbe ag-негативні: до кінця першого року лікування вірусологічний і біохімічний відповідь - в 63% випадків, зникнення днк hbv - 65%, поліпшення гістологічної картини печінки - 60%; у 90% хворих після припинення лікування спостерігаються рецидиви. ламівудин добре переноситься, його безпека продемонстрована навіть у пацієнтів з декомпенсованим цп, у яких терапія препаратом може значно поліпшити її функцію. основний недолік терапії ламівудином - виникнення резистентних штамів вірусу через 6-9 місяців від початку лікування. резистентні штами вірусу мають мутації в гені днк-полімерази (ymdd-мутанти), частота яких підвищується в міру лікування. комбінована терапія. комбінована терапія. література1.